代謝性堿中毒的呼吸表現(xiàn)
代謝性堿中毒的呼吸表現(xiàn)主要有呼吸淺慢、呼吸暫停、呼吸代償性增強(qiáng)等。代謝性堿中毒是指體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)，血液中堿性物質(zhì)過多或酸性物質(zhì)過少，導(dǎo)致血液pH值升高的
微球作為一種新型制劑，將藥物包埋或吸附在聚合物分子表面，實(shí)現(xiàn)藥物緩慢釋放，延長藥物半衰期。微球制劑指將藥物溶解或分散于天然或合成高分子材料中所形成的微小球體或類球體，粒徑一般在1-250μm范圍內(nèi)。
微球?qū)⑺幬锇窕蛭皆诰酆衔锓肿颖砻妫ㄟ^皮下或肌肉注射進(jìn)入體內(nèi)后，通過載體表面快速釋放、藥物擴(kuò)散、聚合物溶蝕降解等方式，實(shí)現(xiàn)藥物緩慢釋放，可延長藥物的半衰期。按結(jié)構(gòu)形式劃分，微球制劑主要包括成孔性微球、雙層微球及磁性微球三種形式。
常用的微球制劑制備方法包括乳化揮發(fā)法、相分離法與噴霧干燥法三種，生產(chǎn)廠商根據(jù)藥物性質(zhì)、臨床應(yīng)用需求，選擇合適的制備方法。從制備工藝角度，各種制備技術(shù)的初始制備工藝相似，通常將藥物的水相溶液加入有機(jī)溶劑和聚合物形成的油相溶液中，經(jīng)過乳化形成油包水初乳，然后通過乳化揮發(fā)法、相分離法或噴霧干燥法，制得不同類型的微球制劑，最后通過清洗、干燥得到最終成品。
自20世紀(jì)50年代以來，隨著細(xì)胞藥物化學(xué)、藥物分子傳遞學(xué)及系統(tǒng)工程學(xué)等科學(xué)的發(fā)展，藥劑學(xué)快速發(fā)展，制劑技術(shù)水平提高，微球制劑等新劑型陸續(xù)出現(xiàn)。盡管早期微球制劑制備技術(shù)有效地解決了產(chǎn)業(yè)化問題，但仍然存在分散相容易揮發(fā)、重現(xiàn)性低及包封率低等不足。近年來，復(fù)合微球、超臨界流體法、膜乳化技術(shù)及微流體法等新型技術(shù)被用于制備微球，促使微球制劑產(chǎn)品品質(zhì)不斷提升。
復(fù)合微球：采用溫和方式將藥物包載于粒徑較小材料微粒中，為藥物提供保護(hù)結(jié)構(gòu)，再將PLGA等高分子包裹微粒制備微球，可減少藥物失活，延長藥物釋放時(shí)間。超臨界流體法：利用超臨界流體吸收溶液中的有機(jī)溶劑，使有機(jī)溶劑所溶解的載體材料因操作條件溫和，微粒粒徑分布窄，有機(jī)溶劑殘留少可增加藥物的包封率。膜乳化技術(shù)：在氮?dú)鈮毫ψ饔孟戮徛龎喝肽た祝?dāng)形成的乳液滴達(dá)到一定大小后，在各種力的作用下，脫離膜孔表面進(jìn)入到連續(xù)相，可制得粒徑均勻的乳狀液。
市場導(dǎo)入期：藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2000年，日本武田的注射用亮丙瑞林微球進(jìn)入中國市場，商品名為“抑那通”，該藥在中國無專利保護(hù)。2001年，德國Ferring的注射用曲普瑞林進(jìn)入中國，商品名為“達(dá)必佳”，用于用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療。2005年，Novartis自主研發(fā)的注射用醋酸奧曲肽微球在中國獲批上市，用于肢端肥大癥、胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤等的治療。
初步發(fā)展期：2009年，麗珠制藥與博恩特生產(chǎn)的注射用亮丙瑞林微球先后獲批上市，并被納入國家醫(yī)保乙類目錄。《中國藥典》2010年版附錄中收錄《微球、微囊和脂質(zhì)體指導(dǎo)原則》。2014年，金賽藥物開展曲普瑞林長效緩釋微球新藥研發(fā)，并獲得國家資助。2013年，麗珠制藥正式引進(jìn)微球項(xiàng)目平臺(tái)，成立研究院化藥研究所微球室，而后獲得“長效微球技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心”稱號(hào)。
加速發(fā)展期：2015年，《中國藥典》2015年版附錄改為《微粒制劑指導(dǎo)原則》，針對(duì)微球制劑研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量控制提出了原則性要求。2017年，中國首個(gè)獲批上市的一周一次的GLP-1靶點(diǎn)降糖藥——注射用艾塞那肽微球。2020年，麗珠制藥珠海市人民醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán)與麗珠集團(tuán)正式開啟醫(yī)藥、醫(yī)工、醫(yī)企合作新模式，并揭牌“長效微球聯(lián)合試驗(yàn)室”。藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2020年，曲普瑞林多家國產(chǎn)上市，包括金賽藥業(yè)、成都天臺(tái)藥業(yè)、丹東醫(yī)創(chuàng)、重慶萊美藥業(yè)。2021年12月，綠葉制藥自主研發(fā)的注射用利培酮緩釋微球獲批上市。2022年，遠(yuǎn)大醫(yī)藥用于治療肝癌的釔[90Y]微球注射液獲批上市。
近五年，國務(wù)院、科技部、發(fā)改委及NMPA等部門制定了一系列的相關(guān)政策，鼓勵(lì)長效、緩控釋、靶向等新型制劑研發(fā)，加快創(chuàng)新藥的審評(píng)審批，將創(chuàng)新藥、臨床急需用藥 等藥品列入國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃。在政策推動(dòng)下，含微球制劑在內(nèi)的新型制劑行業(yè)不斷發(fā)展，技術(shù)研究和臨床應(yīng)用研究持續(xù)深入，推動(dòng)國產(chǎn)產(chǎn)品加速上市。
《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審評(píng)制度的意見》：明確對(duì)創(chuàng)新藥實(shí)行特殊審評(píng)審批制度，加快審評(píng)審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾 病的創(chuàng)新藥，列入國家科技重大專項(xiàng)和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的藥品，轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥和兒童用藥， 以及使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥。
《知識(shí)產(chǎn)權(quán)重點(diǎn)支持產(chǎn)品目錄》：將生物藥、化學(xué)藥新品種，長效、緩控釋、靶向等新型制劑，免疫治療、基因治療、細(xì)胞治療等納入國家重點(diǎn)發(fā)展和亟需知識(shí)產(chǎn)權(quán)支持的重點(diǎn)產(chǎn)業(yè)，有利于高效配置生物醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)資源，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和創(chuàng)新發(fā)展。
《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》：為促進(jìn)藥品醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和技術(shù)創(chuàng)新，提高產(chǎn)業(yè)競爭力，滿足公眾臨床需要，不斷深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新，針對(duì)使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢(shì)的藥品注冊(cè)可申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批。
《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》：明確重點(diǎn)發(fā)展緩控釋給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)、基于新型納米技術(shù)的釋藥系統(tǒng)、新型透皮給藥系統(tǒng)、新型注射用長效制劑、新型嬰幼兒特色制劑等中藥制劑新技術(shù)。
微球制劑良好的臨床應(yīng)用價(jià)值與商業(yè)價(jià)值：微球作為新型的藥物載體，具有穩(wěn)定藥性、靶向性、緩控釋及降低刺激性等作用，微球制備技術(shù)的提升，促進(jìn)微球制劑的臨床應(yīng)用價(jià)值提高，其商業(yè)價(jià)值隨之凸顯。微球藥物載體的優(yōu)勢(shì)有穩(wěn)定藥性、靶向性、緩控釋、降低刺激性等。
藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，截止2022年國內(nèi)僅有14款微球產(chǎn)品上市，包括釔[90Y]微球注射液、注射用艾塞那肽微球、注射用利培酮微球Ⅱ、注射用利培酮微球、注射用醋酸奧曲肽微球、醋酸曲普瑞林注射液、注射用醋酸曲普瑞林、注射用醋酸亮丙瑞林、注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球等。
亮丙瑞林是一種由9個(gè)氨基酸組成的促性激素釋放激素的高活性衍生物，主要用于子宮內(nèi)膜異位、前列腺癌及停經(jīng)前乳癌、中樞性性早熟癥等疾病治療。亮丙瑞林是促性腺激素釋放激素類似劑藥物中份額較大的品種，微球劑型上市后，該劑型市場擴(kuò)張迅速。目前，中國亮丙瑞林微球制劑市場的主要參與者包括日本武田、麗珠制藥與博恩特三家，2023年掛網(wǎng)價(jià)格分別為1403.46元、 904.55元、1272.58元。
曲普瑞林一般用于治療需要把類固醇激素如雄性激素和雌性激素降低到低水平的患者。一般可以治療男性的前列腺癌和女性的不孕不育。除了這些，曲普瑞林也用于女性的子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤等方面。現(xiàn)在，它也常常用于輔助的生育技術(shù)如體外受精。
注射用利培酮微球用于癡呆、自閉癥、抑郁狂躁型憂郁癥、躁狂癥、精神分裂癥、I型抑郁狂躁型憂郁癥、分裂情感性障礙、精神失常、胰腺炎。
微球制劑屬于改良劑型，具有藥效穩(wěn)定、生物利用度高及患者依從性好等優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用效果顯著， 市場前景廣闊。大型跨國企業(yè)主導(dǎo)全球微球制劑行業(yè)發(fā)展，國內(nèi)本土藥企加大研發(fā)力度，近年來陸續(xù)國產(chǎn)微球制劑產(chǎn)品加快上市步伐。
本文鏈接：http://www.rrqrq.com/showinfo-62-1155-0.html2022年中國微球制劑行業(yè)概覽
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