肝腫瘤的臨床表現(xiàn)
肝腫瘤的臨床表現(xiàn)主要有肝區(qū)疼痛、腹部腫塊、消瘦乏力、黃疸以及消化道癥狀。肝腫瘤可能是原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌或肝血管瘤等疾病引起的，建議患者及時(shí)就醫(yī)。1
導(dǎo)語：一堂生存與取勝的殘酷課程。
曾經(jīng)的“高富帥”生物醫(yī)藥，自2021年下半年，陸續(xù)刺破了“估值泡沫”。
恒指醫(yī)療保健業(yè)指數(shù)，而今跌到幾乎只剩去年7月初的零頭。
港股恒生醫(yī)療保健業(yè)指數(shù)，來源：同花順iFind
該指數(shù)于2015年8月7日發(fā)布。按照醫(yī)藥行業(yè)投資人的說法，“目前醫(yī)藥板塊的估值比過去90%的時(shí)間都要便宜。”
恒指醫(yī)療保健業(yè)指數(shù)，來源：wind，阿爾法工場整理
很多公司，其港股跌幅超過了80%。其中，最搶眼的明星——創(chuàng)新藥企，不乏破發(fā)，甚至破凈。
恒生醫(yī)療保健成分股漲跌幅統(tǒng)計(jì)，來源：wind，阿爾法工場整理
遙想當(dāng)初，創(chuàng)新藥企扎堆奔赴港股敲鐘時(shí)，春風(fēng)得意馬蹄疾。
不到一年半，去似山崩。
可謂一日看盡長安花。
預(yù)期的“破凈”
投資是一種博弈，博弈的是預(yù)期差。
近一年來，市場正在不斷改變對生物醫(yī)藥行業(yè)的預(yù)期。
曾經(jīng)，受上市條件所限，資本市場鮮少見到創(chuàng)新藥企的身影。
2018年4月30日，在香港交易所新《上市規(guī)則》中，“主板上市規(guī)則”第十八A章（以下簡稱18A）的出臺(tái)之后，打破了“不盈利不能上市”的限制。此后，一大批尚未盈利的創(chuàng)新藥企，紛紛登陸港股。
國家鼓勵(lì)藥企創(chuàng)新政策落地、西達(dá)本胺原創(chuàng)新藥首次出海等等，一個(gè)個(gè)里程碑事件，令資本更加“瘋狂”，各路投資人紛至沓來。
利好加持下，創(chuàng)新藥一級和二級市場，都呈現(xiàn)出一派熱火朝天的景象。
2021年，一級市場醫(yī)療健康行業(yè)交易金額近4000億，平均單筆交易金額達(dá)到2.5億。較10 年前，交易金額翻了近50倍。
二級市場也甚是火爆。
“標(biāo)桿”不斷涌現(xiàn)。
專注創(chuàng)新單克隆抗體藥物及蛋白藥物的生物科技公司康諾亞（2162.HK）上市，開盤即大漲46.34%。
治療癌癥及免疫性疾病的和黃醫(yī)藥（0013.HK）上市首日股價(jià)漲幅，一度達(dá)110%以上。
創(chuàng)新藥企爭先恐后奔赴資本市場，一個(gè)重要的原因，是為了管線接續(xù)巨額研發(fā)投入。
以2018年赴港上市的君實(shí)生物（1877.HK）為例，在君實(shí)生物招股書中，2016年和2017年，營收分別為375.7萬元和114.8萬元，虧損額分別達(dá)到了1.32億元和3.21億元。而研發(fā)開支在2017年就有2.75億。
2016年-2017年君實(shí)生物研發(fā)開支，來源：君實(shí)生物招股書
2016年-2017年君實(shí)生物財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，來源：君實(shí)生物招股書
高強(qiáng)度的研發(fā)支出，讓君實(shí)生物等創(chuàng)新藥企業(yè)，不得不致力于長期尋找投資資金。
持續(xù)虧損并不妨礙投資人追捧這類公司。誠然，創(chuàng)新藥研發(fā)成本高、投入時(shí)間長，可一旦新藥成功上市，會(huì)為投資人帶來豐厚回報(bào)和長尾收益，以及其后長達(dá)20年專利保護(hù)。
投資人看好公司技術(shù)夠先進(jìn)，團(tuán)隊(duì)夠?qū)I(yè)，管線前景夠廣闊。他們期待，自己投資的企業(yè)有朝一日，也能可以像莫德納（MRNA.O）一樣，憑借mRNA疫苗的“東風(fēng)”，總市值突破1000億美元，賺得盆滿缽滿。
理想豐滿，但現(xiàn)實(shí)骨感。
只看到眼前的繁榮，就輕率投身泡沫交易，接下來的每一步，都將舉步維艱。
投資人抱著“此時(shí)不投，上市后可能要翻十倍”的想法，將資金大把撒向創(chuàng)新藥領(lǐng)域。
但部分投資人對創(chuàng)新藥的認(rèn)知停留在表層，對于研發(fā)難度到底有多大、管線所處的賽道是否擁擠、費(fèi)用投入的細(xì)節(jié)、商業(yè)化周期等問題，研究深度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
從狂熱的信念，到業(yè)績真正落地，還有很長的路要走。
從me-too 到 me-better
研發(fā)是創(chuàng)新藥企的核心競爭力，但也是一直令它們感到頭痛的問題。
一個(gè)原因是，創(chuàng)新藥的研發(fā)需要極高的資金，多年持續(xù)投入。
創(chuàng)新藥業(yè)內(nèi)一直有一個(gè)“雙十定律”，即需要超過10年時(shí)間、10億美元的成本，才有可能成功研發(fā)出一款新藥。
以創(chuàng)新藥“旗艦”百濟(jì)神州為例，2022年上半年，百濟(jì)神州（6160.HK/688235.SH）的研發(fā)費(fèi)用為50.16億元，同比增長20.82%。
大量資金，主要用來孵化核心管線。在此之外，前期研發(fā)投入過高，時(shí)間過長，短期無法收回成本，也都是常見問題。
更關(guān)鍵的是，如果研究開發(fā)、臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等任何一個(gè)環(huán)節(jié)出了問題，都有整體失敗的可能性。一旦創(chuàng)新失敗，前期投入將血本無歸。
即便萬事俱備只待審批，也并不如想象中樂觀。
國家藥監(jiān)局2022年6月發(fā)布的《2021年度藥品審評報(bào)告》顯示，2021年共受理新藥臨床試驗(yàn)申請2412件、新藥上市許可申請389件，但當(dāng)年僅有47個(gè)創(chuàng)新藥獲審評通過。
創(chuàng)新藥上市獲批難度可想而知。
來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)
甚至，如果后續(xù)仍需高額投入，而資本市場預(yù)期降低、競爭環(huán)境又發(fā)生變化，藥品沒來得及商業(yè)化，其價(jià)值將面臨“毀滅”。企業(yè)之前花費(fèi)巨額時(shí)間精力資金布局的管線，將從“資產(chǎn)”變成“負(fù)債”。
從國外因素看，2022年，藥明生物（2269.HK）幾個(gè)公司被列入“未經(jīng)核實(shí)清單”（UVL）、信達(dá)生物（1801.HK）PD-1出海受阻、美國FDA監(jiān)管趨嚴(yán)等諸多事件，使市場對創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展信心大大降低。
很快，上市即跌破發(fā)行價(jià)現(xiàn)象陸續(xù)顯現(xiàn)，有的公司市值跌破了凈資產(chǎn)。
例子不勝枚舉，有嘉和生物（6998.HK）、云頂新耀（1952.HK）、兆科眼科（6622.HK）、藥明巨諾（2126.HK）等等。
在18A正式生效7天后遞交招股書、第一個(gè)利用新規(guī)則上市的中國大陸生物科技公司歌禮制藥（1672.HK），上市發(fā)行價(jià)為14港元/股，開盤當(dāng)天，市值一度達(dá)到160億港元。
今年10月25日，歌禮制藥以2.09港元/股收盤，與IPO時(shí)相比，縮水接近80%。
歌禮制藥股價(jià)走勢圖，來源：同花順iFind
從國內(nèi)政策因素看，2021年CDE（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的腫瘤藥物臨床研發(fā)指南原則》征求意見稿，明確提出，新藥研發(fā)應(yīng)以“為患者提供更優(yōu)的治療選擇”為最高目標(biāo)。
這意味著，制藥公司申報(bào)臨床試驗(yàn)，就要打敗市場上已經(jīng)獲批的最好品種。
該文件直接擊中了中國創(chuàng)新藥行業(yè)痛點(diǎn)。
因?yàn)槟壳爸袊^大多數(shù)制藥企業(yè)的創(chuàng)新藥，基本都是me-too類，即靶點(diǎn)相同、適應(yīng)癥和療效基本相同，只是結(jié)構(gòu)上有所差異。其中，不乏模仿國外做仿制者，在不影響療效的前提下，有效地規(guī)避了專利限制。
但未來創(chuàng)新藥的導(dǎo)向，將從me-too 變成 me-better。
“更好”的創(chuàng)新，當(dāng)然難度更大。
重建“龍頭信仰”
創(chuàng)新藥投資，走到了艱難時(shí)刻。
情勢轉(zhuǎn)移，曾經(jīng)冒險(xiǎn)過度的投資人，并不再相信長尾未來，而是將悲觀預(yù)期折現(xiàn)于當(dāng)下。
藥價(jià)談判、成熟靶點(diǎn)賽道擁擠、研發(fā)費(fèi)用高企、前路不明，種種重壓之下，行業(yè)洗牌大有愈演愈烈之勢。
比如，PD-1（免疫抑制分子）是治療腫瘤的新型藥物。近年來眾多企業(yè)都擠入了PD-1賽道，但PD-1已屬“紅海”靶點(diǎn)。
CDE在2020年共接受申請注冊9768項(xiàng)，其中60%為抗腫瘤藥申報(bào)，批準(zhǔn)的700多項(xiàng)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)申請項(xiàng)目，覆蓋150個(gè)靶點(diǎn)，其中PD-1/PD-L1達(dá)到133項(xiàng)。
如前文所述，國內(nèi)政策導(dǎo)向me-better、甚至first-in-class（藥物新靶點(diǎn)原創(chuàng)藥物），那么me-too類創(chuàng)新藥的盈利空間，勢必大幅度受到壓縮。
2021年11月10日醫(yī)保談判后，4個(gè)國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品均已納入醫(yī)保，中國的PD-1價(jià)格幾乎“卷”到全球最低，6年間降了80倍。
想要活下來，就得經(jīng)得起狂風(fēng)暴雨。
風(fēng)雨過后，被市場投票選出的公司，才真正稱得起投資價(jià)值。
目前來看，具備平臺(tái)化產(chǎn)品能力強(qiáng)、研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁、產(chǎn)品管線豐富等幾個(gè)特征的頭部企業(yè)，更有“穿越周期”的希望。
比如研發(fā)創(chuàng)新疫苗的康希諾（688185.SH）、國產(chǎn)新冠口服藥“種子選手”君實(shí)生物，以及致力于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的“一哥”恒瑞醫(yī)藥。
此前，康希諾發(fā)布2022年半年報(bào)，營收6.3億，同比下降70%；凈利潤1223.8萬元，同比下降98.69%。而今年前三季度，康希諾累計(jì)凈虧損達(dá)4.87億元。
根據(jù)公告，虧損的原因主要是新冠疫苗需求量大幅下降，疊加前三季度存貨計(jì)提跌價(jià)準(zhǔn)備，有5.26億元之巨。
翻盤的希望在哪里？
如果回看歷史，在腺病毒載體新冠疫苗“克威莎”上市之前，康希諾因大量投入研發(fā)，一直處于虧損狀態(tài)。2021年“克威莎”上市，令其當(dāng)年即實(shí)現(xiàn)盈利19.14億元。
這似乎能說明，一款新藥品的成功商業(yè)化，便可以給公司帶來可觀的回報(bào)。
來源：康希諾2021年年度報(bào)告
今年9月4日，康希諾公告稱，公司研發(fā)的吸入用重組新冠疫苗獲批作為加強(qiáng)針，納入緊急使用，若后續(xù)國家相關(guān)部門采購使用該疫苗，將對公司業(yè)績產(chǎn)生一定積極影響。
今年11月1日，繼上海開啟吸入用新冠疫苗接種后，江蘇省十三個(gè)城市也開展吸入用新冠疫苗的部署工作。其中，無錫、淮安和揚(yáng)州，率先開放吸入用重組新型冠狀病毒疫苗克威莎的預(yù)約和接種工作。
如按康希諾宣稱，在接種一劑滅活疫苗之后加強(qiáng)一針吸入式疫苗，便可有效提高抗體。對于已經(jīng)接種兩針滅活疫苗的人群，再用吸入式做加強(qiáng)，抗體水平可以提高近300倍。
可吸入式未來能否大面積普及，還是個(gè)未知數(shù)。但除了可吸入式疫苗，康希諾還有另一個(gè)翻盤的希望，即豐富的產(chǎn)品線。
對于資本市場而言，有平臺(tái)化產(chǎn)品能力的企業(yè)，更具有規(guī)模化吸引力。
目前康希諾有17種疫苗，可以預(yù)防12種疾病，包括埃博拉病毒病、腦膜炎、新冠肺炎、肺炎、百白破、結(jié)核病、帶狀皰疹等。
從短期可商業(yè)化角度來看，康希諾的二價(jià)和四價(jià)流腦疫苗，可能較快實(shí)現(xiàn)商業(yè)價(jià)值。
康希諾的四價(jià)流腦疫苗曼海欣，屬國內(nèi)首家申報(bào)，并已聯(lián)合醫(yī)藥巨頭輝瑞（PFE.N）在國內(nèi)推廣。
來源：國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站
中長期看，康希諾的PCV13i/PBPV、組分百白破系列、結(jié)核病加強(qiáng)疫苗等，均聚焦臨床痛點(diǎn)，市場潛力巨大。
第二個(gè)例子是君實(shí)生物。
生物制藥企業(yè)的核心競爭力，主要體現(xiàn)在研發(fā)實(shí)力上。檢驗(yàn)研發(fā)實(shí)力，主要看的是產(chǎn)品成果。
新冠口服藥VV116和特瑞普利單抗，可看作是君實(shí)生物研發(fā)實(shí)力代表之二。
小分子新冠特效藥VV116，于2021年底在烏茲別克斯坦獲批后，今年5月，君實(shí)生物宣布VV116對比輝瑞Paxlovid早期治療輕中度COVID-19的三期臨床試驗(yàn)，達(dá)到主要研究終點(diǎn)，將在近期遞交上市申請。
用于治療小細(xì)胞肺癌的特瑞普利單抗，據(jù)今年4月14日君實(shí)生物公告，已獲得FDA頒發(fā)孤兒藥資格認(rèn)定，這也是特瑞普利單抗，暨治療黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤及食管癌等之后，獲得的第五個(gè)FDA孤兒藥資格認(rèn)定。
有醫(yī)藥行業(yè)人士認(rèn)為，新冠口服藥市場應(yīng)用仍可期待，君實(shí)生物的創(chuàng)新和國際化布局能力，都將成為向上沖刺的籌碼。
第三個(gè)例子，是仿制藥巨頭向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型。
從醫(yī)藥市場份額構(gòu)成來說，中國醫(yī)藥市場中大部分都是仿制藥，創(chuàng)新藥僅占10%左右。
集采實(shí)施后，仿制藥利潤被壓縮。由于多款創(chuàng)新藥執(zhí)行新的醫(yī)保談判價(jià)格，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）今年三季報(bào)營收、凈利也雙雙下滑。
集采在短期內(nèi)傷到了恒瑞的“筋骨”
雖然轉(zhuǎn)型會(huì)經(jīng)歷劇痛，但堅(jiān)持走創(chuàng)新之路，總還是會(huì)有希望。
一方面，恒瑞一直致力于研發(fā)投入。2022年前三季度，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入超過45億元。
今年7月，恒瑞第11個(gè)上市創(chuàng)新藥、國內(nèi)首款自主研發(fā)的雄激素受體（AR）抑制劑艾瑞恩（瑞維魯胺片）開出全國首張?zhí)幏健?span style="display:none">Mjk28資訊網(wǎng)——每日最新資訊28at.com
另一方面，既然有資金實(shí)力雄厚這個(gè)優(yōu)勢，購買藥物專利不失為一條短平快之路。
2021年，恒瑞獲得國內(nèi)授權(quán)專利112件，獲得國外授權(quán)專利117件。
incoPat 2022上半年全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)明專利排行榜顯示，恒瑞醫(yī)藥以231件專利數(shù)排名第13位，成為唯一進(jìn)入前20位的中國藥企。
無論是出生便帶有創(chuàng)新基因的創(chuàng)新藥企，還是轉(zhuǎn)型的醫(yī)藥巨頭，資本市場的助力，永遠(yuǎn)只是外部因素。
想要在內(nèi)卷浪潮中立于不敗之地，苦練內(nèi)功，依然必不可少。
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